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Nuevos hallazgos demuestran que el envejecimiento se origina por un proceso de cronodisrupción

De nuevo a vueltas con la melatonina y la importancia de su ritmo circadiano. Pues bien, sabemos que hay diversas situaciones, desde los viajes transoceánicos, el cambio horario de primavera y otoño, los trabajos a turnos, diversas enfermedades (neurodegenerativas, metabólicas, cáncer), así como algunos medicamentos, alteran la función del reloj biológico y el ritmo de melatonina, causando lo que llamamos desincronización interna. Es decir, el organismo ya no funciona de una manera coordinada. Dichas alteraciones se corrigen fácilmente restaurando el ritmo de melatonina.

Existían evidencias de que la cronodisrupción, que es la alteración del reloj biológico, que a su vez altera el ritmo de melatonina, estaba detrás de diversas patologías, y tenía cierta relación con el envejecimiento. De hecho, nosotros hemos demostrado que si restauramos la melatonina que se pierde con la edad, prevenimos todas las manifestaciones del envejecimiento (Rodríguez y colbs. Exp Gerontol 2008; 43:749-756). Ahora, un trabajo reciente en la revista Nature (Zhang G y colb. Nature 2013; 497:211-216), demuestra que el envejecimiento sistémico es un proceso programado que se inicia en el hipotálamo y que activa al menos una de las vías de la inmunidad innata, la del NF-kB. Esta activación lleva al estado de inflamación crónica, subclínica, que acompaña al envejecimiento y que está relacionado con los déficits físicos y cognitivos de la edad, así como con la aparición de patologías asociadas a ésta. Este proceso de inflamación crónica es lo que se ha llamado “inflammaging”. 

Acompañando a la activación de NF-kB, los autores de este trabajo han demostrado también que se produce un déficit de GnRH. El GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas) es una hormona del hipotálamo que va a actuar sobre la hipófisis liberando gonadotropinas (FSH y LH9, que a su vez son las que regulan el ciclo ovárico para producir un óvulo maduro cada mes, y el ciclo testicular de maduración de espermatozoides. Lo que aquí demuestran los autores es que el GnRH tiene otra función totalmente distinta, y es su capacidad de inducir neurogénesis en el hipotálamo. 

El aumento de NF-kB es responsable de la inhibición del GnRH, dando lugar a una lenta e irreversible disminución de la función hipotalámica y favoreciendo el envejecimiento. La administración de GnRH restaura la neurogénesis reducida por el envejecimiento, disminuyendo éste. Por tanto, la disminución de GnRH con la edad hacer perder esta capacidad de regeneración neuronal, facilitando el proceso de envejecimiento.

Lo interesante de todo ele estudio es que se complementa con otro anterior (Gibbs y colb. PNAS 2012; 109:582-587), que indicaba que el reloj biológico regula el ritmo circadiano de la inmunidad innata, y que las alteraciones de los genes que regulan este reloj, afectan y disparan esta respuesta inmunitaria. En esta regulación circadiana intervienen dos receptores nucleares, RORα y REV-ERBα, siendo el primero responsable de la retroalimentación positiva del reloj biológico, y el segundo de la negativa. Ya que el RORα es uno de los receptores nucleares de la melatonina, la cronodisrupción, que altera la producción de melatonina, favorece la actividad del REV-ERBα, dando lugar a una mayor cronodisrupción, déficit de melatonina y activación de la inmunidad innata. En conjunto, nos habla que la alteración primaria del reloj biológico desencadena una serie de eventos que van a dar lugar al proceso de envejecimiento que, como cursa con inflamación crónica, se ha llamado “inflammaging”. 

Podemos empezar a entender ya algunos de los pasos iniciales del envejecimiento, lo que nos permitirá actuar con mejor conocimiento sobre los mecanismos que lo ponen en marcha para reducir su impacto en la salud.