COVID-19 Y SUEÑO

A estas alturas ya todos conocen, al menos de manera general, cuales son los síntomas producidos por el coronavirus SARS-CoV-2, responsables de la Covid-19, así como los estudios que se llevan a cabo para intentar encontrar un tratamiento eficaz o una vacuna. En una nota anterior indicamos como afecta el coronavirus a nuestra salud, y como  estamos planteando ensayos clínicos con melatonina que, según las evidencias que tenemos, puede ser muy eficaz. Mientras tanto, las noticias que salen continuamente sobre la eficacia de la melatonina frente al coronavirus, así como que hay que tomar melatonina para prevenir la Covid-19 están fuera de lugar, ya que indican unas dosis que lo que van a producir son falsas esperanzas en la población, creyendo que están protegidas. Nada más lejos de la realidad, y debemos esperar a que la ciencia hable primero y no charlatanes que quieren su lugar de publicidad hablando de lo que no saben.

Pero quiero hoy aquí hablar de otro tema que ya está preocupando, y es el referido a los problemas de sueño a consecuencia del confinamiento.

Nuestro cerebro tiene su propio reloj biológico, constituido por un grupo de neuronas que controlan el funcionamiento rítmico normal del organismo. La mayor parte de nuestras funciones, y no solamente el ritmo sueño/vigilia, si no también el ritmo de actividad/reposo, de neurotransmisores cerebrales, ritmos endocrinos, metabólicos, etc., están controlados por dicho reloj. Es un reloj molecular, que por medio de la expresión de determinados genes y proteínas, ajusta el ritmo de luz:oscuridad, o fotoperiodo, a las funciones endógenas.

De esta manera, el reloj ajusta los períodos de sueño y de actividad. Pero para ello, el reloj tiene que recibir información del momento del día o noche, es decir, recibir luz y cuanta más mejor por la mañana, y que se vaya reduciendo a lo largo del día. De esta forma el reloj "sabe" en qué momento del día estamos. Conforme la luz se reduce, por la tarde, el reloj pone en marcha distintos mecanismos para inducir sueño, entre otros la producción de melatonina y el descenso de la temperatura corporal.

Este mecanismo fisiológico se trastoca cuando esas señales no funcionan. En casa, confinados, no tenemos generalmente luz natural intensa por la mañana, a no ser que salgamos al balcón o ventana. Si seguimos en el interior de la casa, por la tarde encendemos la luz y nos quedamos viendo la televisión hasta tarde, lo que nos provoca un exceso de luz hasta altas horas de la noche, con lo que nuestro reloj biológico no es capaz de poner en marcha adecuadamente las señales para inducir sueño.

Todo esto empeora si nos acostamos tarde, nos levantamos tarde, alterando así los ritmos diarios de alimentación. Desayunamos tarde, es posible que comamos más tarde o entre horas, ya que el aburrimiento de la confinación nos tienta a ir más de la cuenta al frigorífico, y podemos cenar y estar "picoteando" a deshoras, lo que nos va a producir un aumento de peso no recomendable.

Esta situación alimentaria, además de hacernos engordar, va a dar señales anómalas al reloj biológico, ya que determinados nutrientes como los hidratos de carbono modifican normalmente algunas proteínas del reloj biológico indicándole la hora de la comida, para poner en marcha mecanismos de todo tipo, incluyendo enzimáticos, para procesar adecuadamente dichos nutrientes. Por eso debemos desayunar temprano (¡tampoco hay que madrugar!), comer no más tarde de las 3 de la tarde, y cenar no más tarde de las 8 de la tarde, o, aproximadamente, 3-4 horas antes de acostarnos. Así conseguimos regular bien nuestros ritmos metabólicos y reducimos la tendencia al sobrepeso.

Por último, otro factor a tener en cuenta es el ejercicio físico. Vemos en las noticias como mucha gente hace ejercicio porque tienen equipos de gimnasia en casa, o los ha alquilado o comprado. La actividad física es otra señal importante para el reloj biológico, Si pensamos que normalmente nos levantamos por la mañana y empezamos a movernos, son señales que indican que ha cambiado nuestra situación de reposo en la cama a la de actividad. Si hacemos ejercicio por la mañana, y mejor con mucha luz (tener la bicicleta estática en al terraza cuando se pueda, por ejemplo), refuerza las señales positivas al reloj biológico que pone en marcha todos los mecanismos conducentes a mantener una actividad física y cognitiva óptimas. Podemos hacer ejercicio a cualquier hora del día, pero no es recomendable después de las 6 o 7 de la tarde. A esas horas, el reloj biológico está empezando a poner en marcha las señales que nos llevarán horas después a iniciar el sueño. Si hacemos ejercicio tarde, enviamos al reloj señales de actividad física confundiéndolo, ya que le indica que es por la mañana, que es cuando normalmente la actividad física aumenta. Esta situación frena la puesta en marcha de los mecanismos de sueño, lo que se traduce en ausencia del mismo, quedándonos hasta tarde haciendo cualquier tarea o viento la televisión.

Para una adecuada higiene de sueño, tan alterada por el confinamiento actual, debemos entonces poner en marcha mecanismos sencillos pero muy efectivos para restablecer el ritmo sueño/vigilia y, en general el sistema circadiano. No levantarse tarde, salir a la ventana o balcón a que nos dé la luz, al menos 2-3 horas durante la mañana, ejercicio físico, del tipo que sea, por la mañana, mantener los horarios de comida y evitar comer entre horas, al atardecer tener luces tenues en casa, idealmente luces cálidas, que nos permitan leer sin problemas pero no afectan negativamente al reloj biológico, evitando luces blancas o incandescentes, y no acostarse tarde.

Pueden consultar más información sober estos aspectos en el enlace siguiente: Sueño y Covid-19.

La Melatonina y COVID-19

Los coronavirus afectan al tracto respiratorio humano, dando lugar a infecciones más o menos graves. Hasta hora, diversos virus incluyendo el coronavirus del SARS-CoV y el MERS-CoV, han provocado epidemias globales; sin embargo el coronavirus actual SARS-CoV-2, que provoca la enfermedad COVID-19 (enfermedad del coronavirus de 2019), muestra una mayor capacidad de transmisión, menor contención, y se ha distribuido por una gran cantidad de países hasta la fecha, que van aumentando cada día.

Lo que hace más peligroso al virus actual no es su capacidad de infectar, si no su transmisión. Se calcula que puede infectarse hasta un 80% de la población total, pero solo una pequeña proporción presenta síntomas importantes, que son los que tienen que ser ingresados en el hospital. La población asintomática e infectada es el principal problema, ya que no saben que están infectados pero pueden infectar a cualquier otro que sí manifestará síntomas severos. Es por eso que el aislamiento, incluso mucho más severo que el que se ha tomado en este país, es la mejor medida contra la propagación de al enfermedad.

Por otro lado, como el número de infectados aumenta dada día, como se pueden ver en los datos diarios del Ministerio, las UCIs de los hospitales están saturadas y no pueden ya admitir más pacientes; esta saturación llevará a tomar las medidas mas drásticas como son la limitación de la edad para entrar en la UCI; ya se habla que puede llegar hasta los 60 años. Esta situación se traduce en un aumento de la mortalidad no porque se tengan que morir los pacientes, si no porque no hay medios disponibles para atender a todos.

¿Qué tiene que ver la melatonina en esta enfermedad? Nosotros tenemos mucha experiencia en el uso de melatonina en modelos animales de enfermedad. Entre ellos, hemos comprobado que la melatonina contrarresta el daño oxidativo y las complicaciones respiratorias de la edad, lo que mejora la función respiratoria (cita 1). Por otro lado, la melatonina contrarresta la exagerada respuesta inflamatoria de las sepsis, una inflamación generalizada que es la causa primera de muerte en las UCIs de cualquier hospital del mundo (cita 2; cita 3). Incluso hemos hecho un ensayo clínico en pacientes de sepsis comprobando que su eficacia en modelos animales es igual que en la clínica humana: redujo la mortalidad de un 25% a cero en estos pacientes, así como redujo también la estancia hospitalaria en un 43%.

Esta elevada eficacia de la melatonina se debe a sus efectos antioxidantes, antiinflamatorios, y de protección mitocondrial, posibilitando a la célula que aumente su capacidad defensiva.

Y en efecto, estas propiedades son de aplicación en la enfermedad COVID-19. Este virus se une a su receptor, ACE2 (enzima convertidor de angiotensina II), que se expresa preferentemente en las células epiteliales del alvéolo pulmonar. El ACE2 se encarga, en condiciones normales, de promover la defensa del pulmón activando respuestas antiatróficas, antifibróticas, antioxidantes y antiinflamatorias. El virus deshabilita dichas funciones posibilitando su penetración en la célula y causando los síntomas respiratorios de COVID-19. Pero, además, al deshabilitar ACE2 se activa AT1R (receptor tipo 1 de angiotensina 2), el cual promueve respuestas proatróficas, profibróticas, prooxidantes y proinflamatorias, favoreciendo aún más el daño tisular. 

En esta línea de infección, una vez a frenada la defensa pulmonar, se activan las catepsinas, unas proteínas con actividad proteolítica, que favorece la formación de endosomas y la entrada a la célula del virus. Por último, el receptor ACE2 se encuentra también en el epitelio intestinal, lo que sugiere que el virus podría entrar también por esta vía.

Las propiedades antioxidantes, antiinflamatorias e inhibidoras de las catepsinas que tiene la melatonina la hacen un medicamento de elección para su uso frente al COVID-19. Estos efectos antivirales, demostrados en animales de experimentación en otras infecciones virales, hacen que sea necesaria su aplicación frente a COVID-19. Además, un estudio muy reciente mediante análisis de moléculas que pueden interaccionar con  el virus SARS-CoV2, ha demostrado que la melatonina es una de ellas que debe ser probada por su potencial antivírico (cita 4).

En definitiva tenemos una molécula, la melatonina, y una formulación inyectable de la misma útil para su aplicación endovenosa en pacientes, con un potencial antívirico frente a COVID-19 muy elevado, que desde aquí proponemos que debe ser ensayada cuanto antes. 

3rd Workshop on Melatonin: Radicales libres en Biomedicina

Granada, 7 de septiembre de 2019

Centro de Investigación Biomédica

Parque Tecnológico de Ciencias de la Salud

Universidad de Granada

Contacto: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.

Siguiendo con el inicio de estas actividades, se va a celebrar el próximo 27 de septiembre el tercer Workshop on Melatonin, este año dedicado a los radicales libres en Biomedicina.

Los radicales libres son moléculas que se producen como consecuencia del metabolismo del oxígeno que respiramos y, si bien en concentraciones bajas son útiles como moléculas señalizadoras para los organismos vivos, en altas concentraciones son altamente tóxicos ya que reaccionan y dañan a las principales moléculas de la célula, como proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. Además, interfieren con la función normal de las mitocondrias, los orgánulos celulares responsables de la generación de energía para el buen funcionamiento de la célula, lo que en última instancia produce malfunción muerte celular. 

Numerosas enfermedades con causadas por los radicales libres, mientras que en muchas otras dichos radicales son los responsables principales de las alteraciones patológicas.

Por otro lado, el organismo dispone de sistemas de defensa antioxidante para luchar contra estos radicales libres. Entre todos ellos destaca la melatonina como el principal sistema antioxiadnte endógeno, no solamente por su capacidad para eliminar dichos radicales, si no porque también estimula los demás sistemas de defensa.

En este workshop se tratarán aspecto como qué son y cómo se producen los radicales libres, qué enfermedades producen y en qué otras enfermedades participan, cómo se defiende el organismo frente a ellos y cómo funcionan estos sistemas de defensa antioxidante, con especial referencia a la melatonina.

Por último, se tratará también del uso experimental y clínico de la melatonina en patologías en las que los radicales libres son parte fundamental del proceso, así como ensayos clínicos en los que se evalúa la melatonina como herramienta terapéutica. Los resultados de dichos ensayos clínicos abren la puerta a la puesta próximamente en el mercado de nuevas preparaciones de melatonina para enfermedades como la sepsis y la mucositis, además de su uso para la regeneración de la piel tanto en el envejecimiento como en lesiones cutáneas.

Los ponentes que hablarán en este workshop son investigadores directamente relacionados con este campo, tanto a nivel clínico como experimental, lo que nos permitirá conocer de primera mano los últimos avances en el campo de los radicales libres y la melatonina en Biomedicina.

Día Mundial del Sueño

Desde el Instituto Internacional de la Melatonina queremos unirnos a la celebración mañana, día 15 de marzo, del día mundial del sueño, promovido por la Asociación Mundial de Medicina del Sueño, bajo el lema “Healthy Sleep, Healthy Aging”, es decir “Sueño Saludable, Envejecimiento Saludable”.

 Estos dos aspectos, sueño y calidad de vida, son inseparables. El sueño, con una duración promedio de 7-9 horas, no solo es necesario para descansar, si no que aporta múltiples beneficios al organismo. Ya sabemos que durante el sueño se pone en marcha mecanismos que favorecen la desintoxicación de nuestro cerebro, al facilitar la eliminar todos los productos derivados del metabolismo neuronal durante el día. Asimismo, se van conociendo los mecanismos que refuerzan y consolidan la memoria, mejorando nuestras capacidades cognitivas.

 Debido a que el sueño forma parte de un ritmo circadiano, el sueño/vigilia, está bajo el control del reloj biológico central, y se asocia a muchos otros ritmos como el de temperatura corporal, ritmos hormonales y metabólicos, ritmos de neurotransmisores cerebrales, de división celular, etc. Así que el sueño es un proceso del organismo que colabora en la sincronización y mantenimiento de todo el sistema circadiano para que funcionemos de manera coordinada. De esta forma, podemos observar cómo se distribuyen a lo largo de las 24 horas las distintas funciones endocrinas, metabólicas, etc., tal como se representa en la figura: 

 Esta exquisita relación entre las funciones endocrino-metabólicas a lo largo del día se alteran profundamente si no dormimos adecuadamente, retrasamos nuestra hora de acostarnos o si sufrimos algún trastorno de sueño que nos impida descansar el tiempo necesario.

 Pero, además, otros sistemas del organismo, como el sistema inmunitario, la defensa antioxidante, y la división celular, también tienen un ritmo de 24 horas, todos ellos sincronizados alrededor del sueño/vigilia.

 El responsable de la sincronización de todos estos ritmos es la melatonina, que se produce cada noche hacia las 3 am y llega a todas las células del organismo para actuar como una señal para mantener el orden de los ritmos. Y el responsable último de todo ello es el reloj biológico central, un conjunto de neuronas localizadas en los núcleos supraquiasmáticos en el hipotálamo (es una estructura del cerebro filogenéticamente muy antigua), que expresen de manera rítmica los llamados genes reloj y las proteínas reloj correspondientes. Estos genes y proteínas oscilan a lo largo de un período de 24 horas ya que su expresión está controlada por el ciclo luz/oscuridad; es decir, sienten la luz a través de señales que le llegan desde la retina. De esa forma el reloj biológico sabe cuándo es de día y de noche, poniendo en marcha los mecanismos que facilitan la organización de todos los ritmos circadianos antes comentados, e induciendo la producción de melatonina por la noche para sincronizar dichos ritmos.

 ¿Qué ocurre si dormimos poco o mal? Si el reloj biológico tiene que recibir poca luz al atardecer o ninguna por la noche, el hecho de trasnochar o acostarnos tarde ya está enviando señales a dicho reloj equivocadas, y el reloj se desajusta, altera la producción de melatonina, lo que lleva a un estado de desincronización interna, es decir, los diferentes ritmos circadianos se alteran y desajustan unos de otros.

Este proceso de desincronización altera el rimo de neurotransmisores cerebrales, lo que afecta a las funciones cognitivas; el rimo de hormonas, alterando las funciones metabólicas; el ritmo de división celular, alterando los mecanismos de reparación y regeneración, etc.

 La alteración del sueño es, por tanto, en un porcentaje muy elevado de los casos, un trastorno del reloj biológico, y como tal debemos enfrentarnos a él. No sirve tratar el problema de sueño con hipnóticos como primera medida ya que, además de los efectos secundarios que producen, vamos a solapar el verdadero problema, y no estamos tratando el trastorno del resto de los ritmos circadianos. Además, la mayoría de esos medicamentos frenan la producción endógena de melatonina, alterando más los trastornos circadianos. Ya desde hace años existe un consenso internacional para usar la melatonina como primera línea de tratamiento farmacológico en los trastornos del sueño.

 Si mantenemos un sueño de baja calidad a lo largo de nuestra vida, estamos favoreciendo el mantenimiento de todas esas alteraciones que hemos comentando, lo que a medio/largo plazo trae consecuencias severas.  Desde alteraciones cognitivas, con estrés, ansiedad, depresión; síndrome metabólico, diabetes tipo II y su conexión con la enfermedad de Alzheimer, y otros procesos neurodegenerativos como Parkinson; trastornos cardiovasculares, aumentando un 40% el riesgo de angina de pecho, hipertensión e infarto de miocardio, e incremento del riesgo de cáncer.

 Todo ello es lo suficientemente grave como para tomar medidas lo antes posible, desde niños, estableciendo unas buenas conductas que lleven a medidas de higiene de sueño, unos hábitos alimenticios saludables y horarios de comidas adecuados, nunca comiendo después de las 3 de la tarde y cenar al menos 3 horas antes de acostarse, y hacer ejercicio antes de la tarde-noche. Y, cuando haya un problema de sueño, acudir al médico para que lo evalúe y ponga en tratamiento óptimo.

 Por último, todos los aspectos aquí tratados y ampliados los puede encontrar en el libro “Sueño y Vigilia. El Cerebro en Marcha”, escrito por el Prof. Darío Acuña Castroviejo, y que puede encontrar en el enlace:

 https://colecciones.elpais.com/literatura/62-neurociencia-psicologia.html#/45-entrega-21 

 Hay que tener siempre presente que un sueño saludable es sinónimo de un envejecimiento saludable.

 

Melatonina y diabetes, una asociación inversa

La relación entre melatonina y diabetes lleva tiempo discutiéndose. Desde aquí he hablado varias veces sobre el tema, indicando cómo la melatonina reduce la resistencia a la insulina, reduce los niveles de HbAc en los diabéticos, y disminuye los riesgos derivados de el daño oxidativo que es el responsable de las consecuencias a largo plazo en el diabético: retinopatía diabética, nefropatía diabética, entre otros. 

Existen diversas publicaciones que avalan la relación entre el déficit de melatonina por la noche (bien por la edad, bien por una alteración de sueño derivada o no de la contaminación lumínica) y el aumento de la resistencia a la insulina, que promueve un estado diabético.

Recientemente se ha publicado otro estudio en este sentido, que demuestra esta asociación entre secreción de melatonina y diabetes en personas mayores. Los resultados del estudio son interesantes y significativos, ya que participaron 1127 sujetos mayores de 60 años, ya que indican que la secreción de melatonina se asoció de manera inversa con la diabetes. Es decir a más melatonina menos incidencia de diabetes y viceversa. Esta asociación inversa se encontró en hombres y no en mujeres, lo que sugiere la necesidad de más estudios para identificar esta situación.

Pero lo fundamental es que el mantenimiento de unos niveles adecuados de melatonina son protectores para la salud en muchos aspectos de nuestra vida, incluyendo la diabetes. Los déficits de melatonina, derivados muchas veces de alteraciones del sueño, deben reconocerse y tratarse para mantener nuestra calidad de vida.

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Nuestros servicios

El insomnio y, en general, el trastorno del ritmo sueño/vigilia, refleja una alteración más profunda del reloj biológico, que está relacionado con muchas otras patologías como fibromialgia y fatiga crónica, astenia, trastornos metabólicos, hormonales y desequilibrios de la nutrición, enfermedades neurodegenerativas e inflamatorias, cáncer, así como el envejecimiento y patológico.

Mediante una serie de pruebas que se indican abajo, en el IiMEL evaluamos la función del reloj biológico, los trastornos de los ritmos circadianos y de la producción de melatonina, así como las causas de las alteraciones del sueño, identificamos su relación con otras patologías antes citadas, y proponemos el tratamiento adecuado.

  • Calidad del sueño

    Ya que el ritmo sueño/vigilia refleja directamente cómo está funcionando el reloj biológico, una correcta evaluación de la calidad de sueño requiere el análisis de la estructura (cronotipo) y funcionamiento del reloj biológico endógeno, y su relación con la alteración de los ritmos biológicos, o cronodisrupción.

    Nos permite identificar las causas y el tipo de cronodisrupción, para proceder a su reparación y restaurar el ritmo del sueño.


  • Niveles de melatonina

    El análisis de la melatonina se puede realizar en orina (midiendo 6-sulfatoximelatonina), suero o saliva. La saliva es la mejor opción y menos invasiva, ya que refleja con total seguridad sus niveles en sangre. La determinación de los niveles de melatonina en saliva a lo largo de las 24 horas refleja el fenotipo circadiano.

    De esta forma, conocemos si existen trastornos en la amplitud, duración, y adelanto o retraso de fase en el fenotipo circadiano de los ritmos con respecto al ritmo ideal representado por el cronotipo genético, para proceder a normalizarlo.


  • Proceso de envejecimiento

    Ya que el envejecimiento se inicia con un proceso de cronodisrupción, continúa con una fase de activación inmunitaria, sigue con aumento de estrés oxidativo, y termina con disfunción mitocondrial, valoramos aquí el daño oxidativo y defensa antioxidante, el daño nitrosativo y la activación inflamatoria, y la función mitocondrial.

    Podemos conocer de esta forma la magnitud del proceso de envejecimiento, para proponer medidas correctoras y preventivas.


  • Estrés oxidativo y potencial antioxidante

    Determinamos los marcadores de daño oxidativo a lípidos y proteínas, así como la actividad de los sistemas endógenos de defensa antioxidante, así como la capacidad de generación de agentes reductores a nivel intracelular y extracelular, cuyo funcionamiento, en tándem, nos da una visión global del potencial antioxidante del organismo.

    Con estos datos, identificamos en qué lugar o lugares del tándem antioxidante/reductor se encuentra el fallo que lleva al acúmulo de radicales libres. Entonces, podemos corregir y compensar esos defectos de manera adecuada para lograr el estado de equilibrio oxidativo.


  • Potencial antiinflamatorio

    Para valorar el potencial y capacidad de respuesta y activación inflamatorias, medimos aquí diversos parámetros de la respuesta de la inmunidad innata, desde la generación de óxido nítrico y el daño nitrosativo, hasta los niveles de citoquinas pro- y antiinflamatorias.

    Estos datos nos dan una visión global de cuál es el grado de activación del sistema inmunitario, proporcionándonos la información necesaria para su corrección.


  • Función mitocondrial

    La función mitocondrial está directamente ligada a la formación de radicales libres, por lo que se pude dañar fácilmente. Aquí determinamos diversos marcadores en suero y en células mononucleares periféricas, incluyendo melatonina y CoQ10, que nos indican la salud de la función mitocondrial.

    Estos estudios nos permiten restaurar la mitocondria, que es es la central bioenergética de la célula, cuyo funcionamiento es crítico para que el organismo responda de manera saludable en cada momento.


  • Otros marcadores del estado de salud

    Los niveles de hormonas, que disminuyen con la edad y ante determiandos tratamietnos farmacológicos; el contenido en microelementos, necesarios para el buen funcionamiento del organismo; los niveles de vitaminas, así como el acúmulo de toxinas, están directamente relacionados con el envejecimiento y enfermedades asociadas al mismo.

    La determinación de esos parámetros o de alguno de ellos nos es importante identificar muchos estados carenciales y/o tóxicos, que permitirá un adecuado diagnóstico del estado de salud y tomar las medidas correctoras adecuadas.


  • Informe personalizado y tratamiento

    Con las determinaciones realizadas aquí, tenemos un criterio importante para diagnosticar el problema de salud, realizar un informe personalizado en cada caso, y plantear una pauta de tratamiento específico, que devuelva la normalidad a aquellas situaciones que se identifiquen como alteradas.

    El fin último del IiMEL es identificar y corregir los problemas de salud mediante los análisis más específicos y menos invasivos, y las terapias más concretas para realizar un tratamiento definido y personalizado.