Neurogénesis
Hasta hace pocos años se pensaba que la capacidad de generar nuevas neuronas estaba restringida al periodo embrionario. Hoy día sabemos que se siguen formando neuronas en determinadas áreas cerebrales. En el cerebro de mamíferos, incluida la especie humana, tiene lugar una continua formación de nuevas neuronas, presente también en la edad adulta. Este fenómeno, conocido como neurogénesis, ocurre en dos zonas concretas del cerebro: los bulbos olfatorios y el giro dentado del hipocampo. Por tanto, en los mamíferos adultos, las áreas con mayor actividad neurogénica son la zona subventricular (SVZ) y la zona subgranular del giro dentado (SGZ). En la SVZ existen al menos cuatro tipos diferentes de células de acuerdo con su morfología, ultraestructura, propiedades electrofisiológicas y marcadores específicos que permiten su identificación. Estos tipos celulares son: neuroblastos proliferativos, o células tipo A, que presentan migración hacia el bulbo olfatorio; células astrocíticas de proliferación lenta, o células tipo B; células transitorias amplificadoras, o células tipo C, con proliferación activa y que forman cúmulos espaciados entre las cadenas constituidas por las células tipo A en todas la SVZ, y células ependimales, o células tipo E, ubicadas hacia el lumen del ventrículo y que participan en la circulación del líquido cefalorraquídeo . Se ha demostrado que las células astrocíticas son las responsables de la neurogénesis en la SVZ. Estas células tipo B son las células precursoras de las nuevas neuronas y capaces de generar neuroesferas. Las nuevas neuronas generadas en la SVZ, son neuronas inmaduras, y migran tangencialmente por el camino migrador rostral (RMS) hasta alcanzar los bulbos olfatorios donde se diferencian en interneuronas gabaérgicas y dopaminérgicas. Los factores que regulan la diferenciación y la supervivencia de estas nuevas neuronas que llegan al bulbo olfatorio se desconocen. Su conocimiento podría proporcionar una información muy valiosa en cuanto a los mecanismos que inducen la formación de nuevas neuronas en el cerebro adulto. Se sabe que determinados factores de crecimiento aumentan la proliferación y diferenciación de las células de la SVZ tanto in vivo como in vitro. Sin embargo, el papel fisiológico que tienen estos factores en dichos procesos se desconoce.
Estudios recientes han demostrado que la melatonina aumenta la viabilidad y diferenciación de las NSC en hipocampo de ratones adultos y en el cerebro medio de rata, y que también influye en la proliferación y diferenciación de las NSC embrionarias. Se ha comprobado que la pinealectomía provoca pérdida de neuronas piramidales del hipocampo en ratas y, que este efecto es revertido por la administración de melatonina. Estudios previos han demostrado que la melatonina protege frente al daño neuronal provocado por diversos neurotóxicos como el kainato y la proteína β-amiloide, y recupera las neuronas dopaminérgicas frente al daño inducido por el MPTP. Asimismo, la administración crónica de melatonina a ratones lesionados con 6-hidroxidopamina (6-OHDA) mantiene la integridad de la dopamina. En estos animales lesionados, el tratamiento con NSC más melatonina produjo un importante efecto protector sobre las células dopaminérgicas de la sustancia negra. Otros estudios indican que la melatonina podría inducir la diferenciación hacia neuronas y disminuir la producción de astrocitos. Asimismo, la melatonina podría modular la expresión de GDNF y de otros factores neurotróficos, siendo el GDNF el que a su vez promueve el crecimiento de las neuronas dañadas, contribuyendo a la supervivencia celular. Además, la melatonina activa directamente la vía neuronal P13K/Akt y ERK1/2 implicada en la supervivencia neuronal.
Figura 1: La melatonina estimula la diferenciación de células madre neurales adultas a neuronas.
Como complemento a los efectos beneficiosos de la melatonina en el envejecimiento, en la actualidad estamos analizando las propiedades de esta hormona en la neurogénesis, un campo muy prometedor para ella, donde ya tenemos los primeros resultados significativos que hablan de su papel en la formación de nuevas neuronas en el cerebro del adulto. Si pensamos que la melatonina disminuye con la edad, su efecto sobre la neurogénesis también va desapareciendo. Otro motivo más para restituir los niveles de melatonina que perdemos por el hecho de cumplir años.
Junto con el estrés oxidativo y el proceso inflamatorio, el envejecimiento va acompañado de una pérdida neuronal propiciada por los dos procesos anteriores.
Estudiamos qué mecanismos pueden detener este proceso, y cómo la melatonina puede favorecer la neurogénesis, es decir, la formación de neuronas nuevas a partir de las células madre neurales adultas. Las células madre localizadas en determinadas áreas del cerebro se pueden diferenciar a células gliales (células de soporte) o a neuronas. Hemos comprobado en cultivos celulares que las células madre neuronales sin melatonina se diferencian principalmente a células de la glia, sin embargo se forman pocas neuronas. Cuando al cultivo celular se le añade melatonina, el número de neuronas puede aumentar hasta un 60%.
Por tanto, la melatonina induce la diferenciación de las células madre neurales a neuronas. Estos estudios pueden tener una gran aplicación en la clínica no sólo en el envejecimiento, para mantener una estructura neuronal funcional adecuada, sino también para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson o el Alzheimer.
BIBLIOGRAFÍA
1) Alvarez-Buylla A, Lois C. Neuronal stem cells in the brain of adult vertebrates. Stem Cells 1995; 13:263-272. PMID: 7613493.
2) Doetsch F, Caillé I, Lim DA, García-Verdugo JM, Alvarez-Buylla A. Subventricular zone astrocytes are neural stem cells in the adult mammalian brain. Cell 1999; 97:703-715. PMID: 10380923.
3) Alvarez-Buylla A, García-Verdugo JM. Neurogenesis in adult subventricular zone. J Neurosci 2002; 22:629-634. PMID: 11826091.
4) Carleton A, Petreanu LT, Lansford R, Alvarez-Buylla A, Lledo PM. Becoming a new neuron in the adult olfactory bulb. Nat Neurosci 2003; 6: 507-518. PMID: 12704391.
5) Sharma R, McMillan CR, Niles L. Neural stem cell transplantation and melatonin treatment in a 6-hydroxydopamine model of Parkinson's disease. J Pineal Res 2007; 43:245-254. PMID: 17803521.
6) Kong X, Li X, Cai Z, Yang N, Liu Y, Cai Z, Yang N, Liu Y, Shu J, Pan L, Zuo P. Melatonin regulates the viability and differentiation of rat midbrain neural stem cells. Cell Mol Neurobiol 2008; 28:569-79. PMID: 17912627.
7) Rennie K, De Butte M, Pappas BA. Melatonin promotes neurogenesis in dentate gyrus in the pinealectomized rat. J Pineal Res 2009; 47: 313-317. PMID: 19796045.
8) Rámirez-Rodríguez G, Klempin F, Babu H, Benítez-King G, Kempermann G. Melatonin modulates cell survival of new neurons in the hippocampus of adult mice. Neuropsychopharmacol 2009; 34:1-12. PMID: 19421166.
9) López LC, Acuña-Castroviejo D, del Pino A, Tejada MA, Escames G. Mitochondrial disorders therapy: The utility of melatonin. The Open Biology Journal 2010; 3:53-65.
10) Escames G, López LC, García JA, García Corzo L, Ortiz F, Acuña-Castroviejo D. Mitochondrial DNA and inflammatory diseases. Human Genetics 2012; 131:161-173.